Qualitätskontrolle in der Pharmaindustrie

Patienten nutzen Arzneimittel im Vertrauen und in der Überzeugung, dies ohne ein Risiko für die eigene Gesundheit zu tun. Dieses Vertrauen verpflichtet alle Beteiligten, hochwertige Arzneimittel in gleichbleibender Qualität zu produzieren. Auf internationaler Ebene wurden Richtlinien festgelegt, wie und unter welchen Bedingungen Arzneimittel und Wirkstoffe entwickelt, hergestellt, gelagert und transportiert werden müssen, um eine gleichbleibende Qualität und damit Wirkung zu gewährleisten. Diese Richtlinien werden als Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel und Wirkstoffe oder Good Manufacturing Practice (GMP) bezeichnet. Bei all diesen Vorschriften geht es allein um eins: die Sicherheit der Patienten – ohne Kompromisse! Das bedeutet auch, dass die Qualität der Arzneimittel einwandfrei sein muss.

Die Qualität darf kein Zufallsprodukt sein

Die Qualität von Arzneimitteln und Wirkstoffen darf kein Zufallsprodukt sein, sondern das Ergebnis sorgfältiger Planung, korrekter Durchführung und systematischer Überwachung. Sie ist genau in den Zulassungsunterlagen beschrieben und muss eingehalten werden. Wer Arzneimittel oder Wirkstoffe herstellt, muss schriftlich festlegen, wie in seinem Betrieb sichergestellt ist, dass nur Arzneimittel oder Wirkstoffe mit der erforderlichen Qualität auf den Markt gebracht werden.

Es existiert kein detailliertes GMP-Regelwerk für alle Anwendungsfälle, da die Bandbreite an Produkten und Anwendungen zu vielfältig ist. Vielmehr gibt es verschiedene grundlegende Vorgaben, die wiederum von unterschiedlichen Faktoren abhängen. Zunächst welcher Art das hergestellte Produkt ist, Arzneimittel, Lebensmittel oder Kosmetikum? Weiterhin spielt der Produktionsstandort sowie die Region oder das Land, wohin das Produkt exportiert werden soll, eine Rolle. Außerdem ist relevant wie das Produkt hergestellt wird, ob chemisch oder biotechnologisch, steril oder nicht steril und wie es verabreicht wird oral, parenteral oder äußerlich. Unabhängig von den zuvor genannten Faktoren und der Branche verfolgt das GMP-Konzept stets das Ziel der Sicherheit des Patienten.

Damit das Produkt diese Anforderung auch erfüllen kann, braucht es qualifiziertes Personal, welches die entsprechenden Anforderungen umsetzt und einhält, sowie qualifizierte Produktionsanlagen, Geräte, Räume und Gebäude. Das heißt, es muss nachgewiesen werden, dass alle diese Einflussfaktoren für den vorgesehenen Zweck geeignet sind.

Qualitätskontrolle und Probenahme

Die Qualität von Arzneimitteln ist ganz wesentlich von der Qualität der eingesetzten Rohstoffe abhängig. Daher dürfen nur Ausgangsstoffe von gleichbleibender Qualität eingesetzt werden. Um dies zu erreichen, muss die Qualität von Lieferant sowie eingekaufter Rohstoffe überprüft werden. Eingehende Materialien werden gemäß Arbeitsanweisung bemustert und die Proben zur Beurteilung an die Qualitätskontrolle weitergeleitet.

Bei der Probenahme handelt es sich um ein Verfahren, mit dem eine Stichprobe aus einer Charge entnommen wird. Die Probenahme kann aus verschiedenen Gründen erfolgen, z.B. bei der Annahme einer Charge, bei der Präqualifizierung, bei der prozessbegleitenden Kontrolle, bei der Prüfung der Chargenfreigabe oder bei der Rückstellungs- oder Kontrollprobe mit Auslosung.

Bei der Pharma-Herstellung werden Proben nicht nur von den Ausgangsstoffen genommen, sondern in verschiedenen Prozessschritten, um sowohl die Prozessparameter zu kontrollieren als auch die Qualität des Arzneimittels zu beurteilen. Eine Besonderheit bei der Probenahme stellt das bei der Pharma-Herstellung oft angewandte „Unit Dose Sampling“ dar, mit dem die „Content Uniformity“ nachgewiesen und sichergestellt werden soll. Darunter versteht man die homogene Verteilung der Wirk- und Inhaltsstoffe innerhalb der Mischung aus Hilfs-, Füll- und Wirkstoffen in der finalen Darreichungsform. Die Untersuchungsmethode, die auch als „Blend Uniformity Analysis“ (BUA) bezeichnet wird, ist in den FDA bzw. GMP-Richtlinien näher beschrieben.

Alle (Herstell-) Prozesse, Analysemethoden und Reinigungsverfahren müssen validiert sein, d.h. es muss gezeigt werden, dass diese Methoden/Verfahren innerhalb der Vorgaben zu verlässlichen Ergebnissen führen. Jeder Mitarbeiter muss die für seinen Arbeitsplatz gültigen Arbeitsanweisungen und Vorgaben genau einhalten. Dies sichert die Qualität des Arzneimittels. Alle wiederkehrenden Tätigkeiten sind in Standardarbeitsanweisungen detailliert beschrieben und dürfen keinen Interpretationsspielraum, individuelle Freiheit oder Kreativität zulassen.

Die für die Probenahme von Rohstoffen, Granulaten oder Mischungen verwendeten Probenahmewerkzeuge sollten aus rostfreiem Stahl oder aus einem anderen geeigneten, inerten Material bestehen, da diese Werkzeuge in direktem Kontakt mit den Materialien oder Produkten stehen, von denen die Probe entnommen werden soll. Die zu analysierende Probe darf durch das Entnahmewerkzeug nicht verfälscht werden. Weiterhin müssen Kontaminationen aller Art strengstens vermieden werden. Die Überprüfung der Sauberkeit und Trockenheit von Probenahmewerkzeugen ist wichtig, um sowohl die Probe als auch das zu beprobende Arzneimittel nicht zu verschmutzen. Verunreinigungen in Arzneimitteln können dem Patienten entweder direkt schaden, wie z.B. Reste vom Vorprodukt (Kreuzkontamination) oder das Produkt verderben, so dass es nicht mehr wirkt, wie z.B. Staub, Reste von Wasser oder Reinigungsmitteln. Verschmutzte Proben können zu einem falschen Analyse-Ergebnis führen.

Probenehmer für höchste Anforderungen

Alle Anforderungen, Vorschriften und Vorgaben betreffen damit auch die Probenahmegeräte, mit denen die Proben entnommen werden, die für die Analyse verwendet werden und die gleichbleibende Qualität bestimmen, dokumentieren und garantieren. Welche Geräte hier zum Einsatz kommen, wird je nach Anwendung und Produkt individuell in Arbeitsanweisungen festgelegt und qualifiziert. Der ganze Prozess, von der Probenentnahme bis zur Reinigung, muss außerdem validiert werden.

Ein Probenehmer aus dem umfangreichen Bürkle-Sortiment, mit dem die festgelegten Anforderungen erfüllt werden können und der im Rahmen des Unit-Dose-Samplings verwendet werden kann, um die Blend Uniformity zu bestimmen, sind die Pharma-Zonensammler Novartos. Mit den Pharma-Probensammlern Novartos können mehrere Einzeldosisproben verschiedener Größen (Unit-Dose-Samples), von einer oder mehreren Probenahmestellen, in einem Probenzug genommen werden. Durch das intelligente Design dieser Pharmaprobenehmer muss für eine Mehrfachprobe nicht mehrmals in das Probengut eingestochen werden, die Entmischung des Probengutes wird somit weitgehend vermieden. Vor allem bei der Probenahme in der Pharmazeutischen Industrie ist dies eine wichtige Voraussetzung, da hier oftmals mehrere Proben von der exakt gleichen Stelle des Materials benötigt werden. Denn auch Anzahl bzw. Menge der Referenzproben und Rückstellmuster, sind genau in einer Arbeitsanweisung geregelt.

Um Kontaminationen zu vermeiden und die Probenehmer wieder in einen einwandfreien, einsatzbereiten Zustand zu bringen, sind validierte Reinigungsverfahren einzuhalten. Eine Reinigung ist aber oftmals sehr aufwändig oder unter Umständen sogar unmöglich. In diesen Fällen kommen, bei Bedarf sterile, Einweg-Probenehmer zum Einsatz. Bei der Verwendung dieser Geräte ist sichergestellt, dass das Gerät immer in einem einwandfreien Zustand und eine (Kreuz-) Kontamination ausgeschlossen ist. Dies spart in vielen Fällen Zeit und Kosten. Außerdem entfällt die aufwändige Validierung des Reinigungsprozesses.

Bürkle bietet eine große Auswahl an Einweg-Probenehmern und Hilfsmitteln. Diese Artikel werden im Bürkle-eigenen Reinraum ISO Klasse 7 produziert und einzeln verpackt und anschließend bei Bedarf gammastrahlensterilisiert (SAL 10^-6). Sie sind vollzertifiziert (FDA, BSE/TSE, EU-Lebensmittel etc.) und bestehen damit bei jedem Audit und jeder Validierung. Bürkle bietet Probenehmer für jede Anwendung.

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Dieser Artikel entstand mit freundlicher Unterstützung von Bürkle. Quelle aller Bilder: Bürkle.

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